Эпилепсия является заболеванием, развивающимся на основе генетически детерминированной предрасположенности, для проявления которой в большинстве случаев необходимо воздействие экзогенных факторов, определяющих ее клиническое проявление.
Одним из основных генетически детерминированных факторов развития эпилепсии является синхронизация активности нейронов на всех частотных диапазонах. Патогномоничной чертой эпилептических нейронов является пароксизмальный деполяризационный сдвиг их мембранного потенциала. Пароксизмальный деполяризационный сдвиг приводит к тому, что нейрон генерирует потенциал действия значительно большей амплитуды, длительности и частоты, чем в норме. Без этого невозможны дальнейшие стадии эпилептогенеза.
Фактором, способствующим появлению приступов, является наличие органических нарушений в мозге. Причиной структурных нарушений, лежащих в основе образования эпилептических фокусов, являются пре-, пери- и постнатальные воздействия на корковые нейроны. Наиболее значимым в процессе коркового дисгенеза является нарушение миграции нейронов, задержка и дефекты их дифференциации. В результате нарушения миграции нейронов могут развиться гетеротопии, агенезии и другие пороки, которые и являются структурной основой эпилепсии в дальнейшем. К постнатальным повреждениям относят травму, гипоксию, ишемию, воспаление, объемные образования и т.д., что приводит к возникновению симптоматических форм эпилепсии. Первичный фокус эпилептической активности представляет собой нейронную сеть в зоне, окружающей деструкцию. Показано, что эпилепто-генный фокус включает несколько функциональных зон ( Lurdes et al., 1993): эпилептогенное повреждение, первичную эпилептогенную зону, симптоматогенную зону, зону функционального дефицита, ирритатив-ную зону. Эпилептогенное повреждение соответствует зоне структурного повреждения мозга (киста, фокальная корковая дисплазия и т.д.). Это повреждение может быть обнаружено с помощью МРТ-исследования. Первичная эпилептогенная зона - область коры, способная генерировать эпилептические разряды. Хирургическое удаление первичной эпилептогенной зоны может приводить к купированию эпилептических пароксизмов (Lurdes, 1993). Локализация первичной эпилептогенной зоны устанавливается на основании ЭЭГ- исследования в момент приступа с применением глубинных электродов. Сим-птоматогенная зона — область коры, при активации которой развиваются начальные клинические симптомы эпилептического пароксизма. Зона функционального дефицита - область коры, функциональные изменения нейронов которой приводят к возникновению неврологических и нейропсихологических нарушений. Локализация зоны функционального дефицита определяется на основании неврологического и нейропсихологического обследования, а также таких нейрорадиологи-ческих методов исследования, как ПЭТ, ОФЭКТ (Wieser et al., 1995). Ирритативная зона - область коры, в которой регистрируется эпилептическая активность (пики, острые волны и т.д.) в межприступном периоде.
Степень эпилептизации нейронов в очаге различна. Максимально эпилептизированные нейроны рассматриваются как пейсмекеры эпилептической активности. Они обладают способностью давать почти постоянные стереотипные разряды с короткими интервалами. Другая часть нейронов менее эпилептизирована и может вовлекаться в эпилептическое возбуждение под влиянием пейсмекерных нейронов. При этом критическая масса охваченных эпилептическим возбуждением нейронов может становиться достаточной для возникновения эпилептического припадка. Построение концептуальной математической модели эпилепсии показало, что для образования эпилептического очага необходимо наличие 103-105 эпилептических нейронов (Степанова Т.С., Грачев К.В.,1976). Важнейшим свойством эпилептического очага является его детерминантный характер, то есть способность к навязыванию режима своей работы другим отделам мозга (Крыжановский Г.Н., 1980). Еще одной существенной чертой эпилептических очагов является способность индуцировать образование вторичных и даже третичных эпилептических фокусов. Наиболее часто встречаются очаги в симметричных отделах другого полушария - так называемые «зеркальные очаги». Все это объясняется тем, что эпилептический очаг представляет собой совокупность не просто эпилептических нейронов, а определенным образом организованных нейронных ансамблей.
Если говорить о патоморфологических и патофизиологических особенностях эпилептических нейронов, то среди структурных изменений нейронов эпилептического очага следует особо отметить отсутствие дендритных шипиков, сглаженность поверхности дендритов, редукцию дендритных окончаний наряду с их варикозными изменениями. Обнаружено также избирательное выпадение ГАМК-ергических синаптических терминалей (Ward, Wyler, 1980).
В норме между соседними нейронами коры существует взаимное коллатеральное торможение, которое стабилизирует возбуждение коры. Разрушение части корковых нейронов сопровождается дисбалансом между афферентными возбуждающими влияниями и недостаточным коллатеральным торможением с увеличением возбудительного ответа. Повышенный уровень возбудительных деполяризационных процессов в пораженной зоне приводит к повышению уровня ионов калия в экстраклеточном пространстве, что, в свою очередь, в результате электролитно-ионного дисбаланса токов через каналы мембраны нейронов ведет к их дополнительной стойкой деполяризации. Таким образом замыкается механизм патологической положительной обратной связи, влекущий самоподдерживающийся и нарастающий процесс эпилептизации нейронов, находящихся в эпилептическом очаге и по его периферии.
В нормальных условиях избыток ионов калия поглощается глией. Однако избыточная концентрация калия в эпилептическом очаге стимулирует пролиферацию глии. Глиоз нарушает нормальную организацию синаптических контактов на теле и дендритах, что ведет к дополнительной нестабильности мембраны и, соответственно, к избыточной генерации потенциала действия. Формирование эпилептического фокуса, помимо передачи возбуждения транссинаптическим путем, активируется дополнительно эфаптическим проведением (минуя синапс, непосредственно с аксона или тела одной клетки на аксон или тело другой). Благоприятствующие этому условия создаются вследствие частичной исходной деполяризации мембраны нейрона за счет избытка ионов калия в экстраклеточной жидкости при синхронном разряде большого количества эпилептических нейронов, прилегающих к возбуждаемому.
В последние годы все большее внимание в исследованиях механизмов эпилепсии уделяется не только деструктивным нарушениям нейрональных систем, но и патологическому нейрогенезу. Показано, что повторные эпилептические припадки приводят к постнатальной пролиферации нейронов в гиппокампе с увеличением плотности мшистых волокон и, соответственно, к увеличению объемов возбуждения в головном мозге.
Общим нейрохимическим механизмом этих процессов являются нейротрансмиттерные и ионные нарушения. Одним из важнейших звеньев этих нарушений являются расстройства в глутаминовой системе, занимающей в обменных процессах мозга ключевую позицию (П.М. Сараджишвили, Т.Ш. Геладзе, 1977). Глутаминовая система осуществляет выработку важнейших для мозговой ткани медиаторов, таких как ГАМК и глутамат. Важнейшую роль в эпилептогенезе играет активация NMDA-глутаматных рецепторов. Чрезмерная активация NMDA- рецепторов приводит к нарушению баланса возбуждение/ингибирование с преобладанием возбуждения. С дисфункцией глутаминовой системы связаны нарушения в системах гистамина и гисти-дина, таурина, глицина, ацетилхолина. Нарушение нормального соотношения этих нейромедиаторов способствует процессам эпилептоге-неза. При эпилепсии нарушается и взаимодействие в системе биогенных аминов - дофамина, норадреналина и адреналина.
Известно, что даже формирование эпилептического очага это еще не эпилепсия. Даже в случаях электрографически регистрируемого очага припадки могут отсутствовать, и болезнь не развивается. С другой стороны, даже при клинической манифестации эпилепсии припадки повторяются лишь с той или иной частотой, в паузах между ними эпилептический очаг остается блокированным. Очевидно, существуют механизмы, способные препятствовать распространению эпилептической активности из очага и формирования эпилептической системы, то есть механизмы антиэпилептической защиты.
Первый уровень этой антиэпилептической системы наблюдается уже на примере электрографического феномена пик-волна, отражающего эпилептический процесс. В самом комплексе пик-волна медленная волна - результат антирекрутирующего влияния таламокаудатной тормозной системы. Второй уровень антиэпилептической защиты - это коллатеральное торможение вокруг очага в виде перифокального тормозного «вала». Третий уровень - это влияние на очаг со стороны ингибиторных образований: хвостатое ядро, мозжечок, латеральное ядро гипоталамуса и каудатное ретикулярное ядро моста. Активация этих структур происходит под влиянием кортико-фугальных импульсов, а ингибиторное влияние на эпилептическую активность они оказывают посредством тормозных влияний, вызывающих гиперполяризацию корковых нейронов.
Концепция коркового «эпилептогенного очага», играющего роль своеобразного «водителя ритма» при эпилепсии, логично объясняет патогенез парциальных и вторично-генерализованных судорожных приступов. При первично-генерализованной эпилепсии до настоящего времени неясны вопросы, каким образом в патологический процесс билатерально-синхронно вовлекаются оба полушария? Где расположен эпилептогенный очаг при первично-генерализованных формах эпилепсии? Со времен классических исследований Penfleld & Jasper (1954) было предложено три основные концепции возникновения первично-генерализованных форм эпилепсии: центрэнцефалическая (Penfleld & Jasper, 1954), кортико-ретикулярная (Doose, 1987) и таламо-кортикальная (Avoli & Gloor, 1990).
Penfield сформулировал концепцию «центрэнцефалической системы» и «центрэнцефалической эпилепсии»: центрэнцефалическая система локализована в оральных отделах ствола мозга, включает восходящую ретикулярную формацию данной области и представляет собой систему, ответственною за самый высокий уровень нейрональной интеграции. Согласно гипотезе, выдвинутой Penfield & Jasper, при первично-генерализованной эпилепсии эпилептогенный очаг локализуется именно в центрэнцефалической системе. Разряд, возникая здесь, мгновенно генерализуется, распространяясь билатерально и синхронно на обе гемисферы. По мнению авторов, начало разряда с центрэнцефалической системы объясняет многие клинические феномены первично-генерализованной эпилепсии и, в частности, одновременное мгновенное выключение сознания и двусторонние судорожные феномены. С открытием системы нейротрансмиттеров было показано, что раздражение ретикулярной формации среднего мозга приводит к активации или ингибированию ряда нейротрансмиттеров, принимающих участие в эпилептогенезе. В связи с этим возможно, что центрэнцефалическая система оказывает влияние на возникновение судорог и на уровень сознания опосредованно через систему мрноаминов, прежде всего ГАМК.
Doose, Avoli, Gloor развили концепцию кортико-ретикулярной, а затем таламо-кортикальной эпилепсии. Экспериментальные исследования открыли существование в интраламинарной области таламуса особой проводящей таламо-кортикальной системы, названной ими «recruiting system». Раздражение этой системы у экспериментальных животных приводило к очень широкому распространению возбуждения на оба полушария мозга. Используя пенициллиновую модель генерализованной эпилепсии, Avoli, Gloor (1994) регистрировали электрическую активность мозга в условиях последовательного выключения таламуса и переднего мозга. При раздражении таламуса у декортициро-ванных животных пик-волновой активности получено не было. Также эпи- активности не наблюдалось при раздражении переднего мозга в условиях инактивации таламуса инъекцией КС1. Только у интактных животных при сохранении структуры и функции как переднего мозга, так и таламуса, удалось при аппликации пенициллина воспроизвести типичную генерализованную пик-волновую активность 3Гц. Таким образом, было убедительно доказано, что в возникновении генерализованной активности 3Гц участвует интегративная система, состоящая из коры головного мозга и таламуса. Вопрос о том, что же первично в процессе генерации данной активности, остается открытым до настоящего времени.
Согласно кортико-таламической концепции, разряд, возникающий первично в коре, распространяется на интраламинарные ядра таламуса через « recruiting system» с последующим мгновенным вовлечением билатерально и синхронно обеих гемисфер. Экспериментальные и клинические (во время нейрохирургических операций) исследования ряда авторов показали также важную роль в генерализации эпилептического разряда таких структур центральной нервной системы, как поясная извилина, орбитофронтальная кора, амигдало-гиппокампальный комплекс, черная субстация.
Как отмечалось выше, комплекс пик-волна отражает два процесса: пик - это эпилептическое возбуждение, медленная волна - ингиби-торный антиэпилептический механизм. В.А. Карлов, В.В. Гнездицкий (2003) при картировании ЭЭГ и исследовании вызванной активности мозга методом многошаговой дипольной локализации показали раздельную локализацию пика и медленной волны, причем было доказано абсолютное преобладание локализации пика при абсансной эпилепсии в медиобазальных отделах лобной и височной областей. Таким образом, в настоящее время находит подтверждение концепция фокального происхождения по крайней мере части генерализованных эпилепсии. При генерализованных эпилепсиях разряд является следствием моментальной синхронизации пароксизмального деполяризационного сдвига эпилептических нейронов.
В последние годы ученые-эпилептологи спорят о том, есть ли «чистые» формы эпилепсии: только генетически предопределенные или только обусловленные каким-либо органическим дефектом. Общепризнанно, что при идиопатических эпилепсиях отсутствуют патомор-фологические изменения в мозге. Это заключение базируется на исследованиях in vivo и утверждении, что генерализованные идиопатические эпилепсии представляют собой функциональное расстройство нейрофизиологических механизмов. Вместе с тем возможность сочетания генетически детерминированной формы эпилепсии и повреждения мозга под влиянием экзогенных факторов не должна отрицаться а priori. Публикации результатов некоторых исследований говорят о возможной симптоматической природе некоторых форм идиопатиче-ской эпилепсии. Например, Janz (1962) опубликовал результаты исследования эпилепсии с приступами grand mal. Несмотря на то, что эпилепсия с приступами grand mal пробуждения является идиопатической генерализованной эпилепсией с генетической предрасположенностью, в отдельных случаях нельзя исключить воздействия экзогенных патогенетических факторов. Автором было показано, что в 10% случаев эпилепсии grand mal пробуждения была выявлена симптоматическая природа заболевания (перинатальная патология, травма, опухоль).
Кроме этого, в последние годы показано, что у пациентов с типичными симптомами органического поражения мозга и диагнозом симптоматической эпилепсии при регистрации ЭЭГ с высокой частотой представлены маркеры генетической предиспозиции, такие как генерализованные комплексы спайк-волна, фотопароксизмальная реакция. Наличие их служит своеобразным индикатором склонности к возникновению пароксизмальных расстройств и повышенного риска эпилепсии (Кудрявцева Е.П., Воробьева О.В., Вейн A.M., 2001).
Таким образом, эпилептологи приходят к выводу, что более правильно говорить о "преимущественно идиопатических" или "преимущественно симптоматических" эпилепсиях, что подразумевает в ряде случаев мультифакториальный патогенез.
Патогенез эпилептической активности