Гиперчувствительность к любому компоненту препарата. Имигран не следует назначать пациентам, перенесшим инфаркт миокарда или страдающим ишемической болезнью сердца (ИБС), стенокардией Принцметалла, заболеваниями периферических сосудов, а также при наличии симптомов, похво-ляющих предполагать наличие ИБС. Имигран не рекомендуется назначать пациентам, перенесшим инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения. Имигран противопоказан пациентам с выраженным нарушением функции печени. Не рекомендуется применять Имигран у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. Нельзя применять Имигран одновременно с эрготамином или его производными (включая метисергид). Противопоказано применение Имиграна на фоне приема ингибиторов моноаминоксидазы или ранее, чем через 2 недели после отмены таких лекарств.
Специальные предупреждения и особые меры предосторожности
Имигран следует назначать только в том случае, если диагноз мигрени не вызывает сомнения. Имигран не следует применять для лечения гемипле-гической, базилярной или офтальмоплегической формы мигрени. Как и при применении других средств, предназначенных для купирования приступов мигрени, при назначении Имиграна с целью купирования головной боли у пациентов с ранее не диагносцированной мигренью или у пациентов с мигренью, протекающей с атипичными симптомами, следует исключить другие потенциально серьезные неврологические состояния. Следует отметить, что у пациентов с мигренью существует риск развития определенных цереброваскулярных осложнений (например, инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообращения).
Суматриптан не следует назначать пациентам с предполагаемым заболеванием сердца без предварительного обследования с целью исключения сердечно-сосудистого заболевания. К таким пациентам относятся женщины в постклимактерическом периоде, мужчины в возрасте старше 40 лет, пациенты с факторами риска ишемической болезни сердца. После интраназального введения суматриптана могут возникать такие преходящие побочные эффекты, как боль и чувство стеснения в груди. Боль может быть интенсивной и иррадиировать в шею. Если есть основания полагать, что эти симптомы являются проявлением ишемической болезни сердца, необходимо провести соответствующее диагностическое обследование. Суматриптан следует назначать с осторожностью пациентам с контролируемой артериальной ги-перотонией, так как он может вызывать транзиторное повышение артериального давления и периферического сосудистого сопротивления. Имеются отдельные сообщения о развитии слабости, гиперрефлексии и нарушении координации у пациентов после приема суматриптана и препаратов из группы избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина (ИИОЗС). В случае одновременного назнчения суматриптана и ИИОЗС следует тщательно контролировать состояние пациента. Суматриптан необходимо применять с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на эпилепсию или структурные повреждения головного мозга, которые снижают порог судорожной готовности.,У пациентов с гиперчувствительностью к сульфаниламидам введение суматриптана может вызвать аллергические реакции, которые варьируют от кожных проявлений до анафилактического шока. Данные о перекрестной чувствительности ограничены, однако следует соблюдат осторожность при назначении суматриптпна таким пациентам.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Не отмечено взаимодействие суматриптана с пропранололом, флюна-ризином, пизотифеном и этиловым спиртом.
При одновременном введении с эрготамином отмечался длительный спазм сосудов. Суматриптан можно назначать не раньше, чем через 24 часа после приема препаратов, содержащих эрготамин. Препараты, содержащие эрготамин, можно назначать не раньше чем через 24 часа после приема суматриптана. Возможно взаимодействие между суматриптаном и ингибиторами МАО, а также суматриптаном и избирательными ингибиторами обратного захвата серотонина.
Беременность и лактация
Беременным женщинам Имигран можно назначать только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит любой потенциальный риск для плода.
Влияние на вождение автомобиля и работу с движущимися механизмами
Сама мигрень, а также ее лечение Имиграном могут вызывать сонливость, поэтому пациенты, принимающие этот препарат, должны быть особенно внимательными и осторожными при вождении автомобиля и работе с движущимися механизмами.
Побочные эффекты
Боль, покалывание, ощущение жара, чувство сдавления или тяжести.
Эти симптомы обычно являются преходящими, могут быть интенсивными и возникать в любой части тела, включая грудную клетку и горло. Приливы, головокружение и ощущение слабости. Эти симптомы обычно выражены слабо или умеренно и носят преходящий характер. У некоторых пациентов наблюдаются усталость и сонливость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотония, брадикардия, тахикардия, сердцебиение, транзиторное повышение артериального давления, наблюдающееся вскоре послеприема суматриптана. Имеются редкие сообщения о нарушениях сердечного ритма, преходящих изменениях ЭКГ ише-мического типа и инфаркте миокарда. Со стороны.желудочно-кишечного тракта: у некоторых пациентов отмечалась тошнота и рвота, но связь этих побочных эффектов с суматриптаном не доказана. Со стороны ЦНС и органов чувств: имеются отдельные редкие сообщения о судорожных приступах после приема суматриптана. В ряде случаев они наблюдались у пациентов с судоргами в анамнезе или с состояниями, предрасполагающими к возникновению судорог; у части пациентов предрасполагающих факторов выявлено не было. Иногда после приема суматриптана отмечается диплопия, мелькание перед глазами, нистагм, скотома, снижение остроты зрения, очень редко - частичная потеря зрения. Однако следует иметь ввиду, что нарушения зрения могут быть связаны с самим приступом мигрени.
Имигран отпускается из аптек по рецепту врача.
Состав препарата
Таблетки Имиграна в качестве активного вещества содержат 50 мг или 100 мг суматриптана (в виде сукцината). В упаковке содержатся 2 таблетки. Имигран назальный спрей содержит в качестве активного вещества 20 мг суматриптана. В упаковке содержится 1 назальный спрей.
Фармакодинамика
Установлено, что суматриптан является избирательным агонистом сосудистых 5-гидрокситриптамин-1 -рецепторов (5HT1) и не влияет на другие подтипы 5НТ-рецепторов (5НТ2 - 5НТ7). Рецепторы 5HT1 обнаружены, главным образом, в кровеносных сосудах головного мозга, и их стимуляция приводит к сужению сосудов. У лабораторных животных суматриптан избирательно сужает сонные артерии, но не изменяет церебральный кровоток. Сонные артерии снабжают кровью экстракраниальные и интракраниальные ткани, такие как оболочки головного мозга. Считается, что расширение этих сосудов и/или их отек является основным механизмом мигрени у человека. Кроме того, экспериментально установлено, что суматриптан ингибирует активность тройничного нерва. Оба эти эффекта лежат в основе противомигренозной активности суматриптана.
Клинический эффект отмечается через 15 мин после интраназального введения 20 мг и через 30 мин после приема внутрь 100 мг препарата.
Показания к применению
Имигран таблетки и назальный спрей показан для купирования острых приступов мигрени, с аурой или без нее. Имигран назальный спрей особенно удобен для тех пациентов, у которых приступ протекает с тошнотой и рвотой, а также для пациентов, нуждающихся в быстром купировании приступа.
Дозы и способ применения
Таблетки и назальный спрей Имиграна нельзя использовать в профилактических целях. Имигиран рекомендуется применять как можно раньше после начала приступа мигрени, однако он одинаково эффективен при использовании на любой стадии приступа.
Взрослые: рекомендуемая доза Имиграна при приеме внутрь составляет одну таблетку по 50 мг. Некоторым пациентам может потребоваться более высокая доза - 100 мг. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Если симптомы мигрени не исчезают и не уменьшаются после приема первой дозы Имиграна, то прием второй дозы для купирования этого же приступа назначать не следует. Однако Имигран можно применять для купирования последующих приступов мигрени.
Если симптомы уменьшились или прошли, а затем возобновились, можно ввести вторую дозу в течение следующих 24 ч при условии, что интервал между дозами составляет не менее 2 ч. Максимальная суточная доза Имиграна в таблетках - 300 мг, а максимальная суточная доза Имиграна назального спрея составляет не более двух доз Имиграна по 20 мг.
Лети (до 18 лет)
Безопасность и эффективность Имиграна для детей не установлена.
Пожилые лииа (старше 65 лет)
Клинический опыт применения Имиграна у лиц старше 65 лет недостаточен. Не рекомендуется назначать Имигран пациентам старше 65 лет.
Основные направления лечения мигрени - купирование приступа мигрени, профилактика приступов и лечение сопутствующих мигрени расстройств.
Лечение приступа мигрени
Мигрень - это заболевание, длящееся долгие годы. Ее характер и течение в каждом конкретном случае разнообразны, поэтому и подходы к лекарственной терапии должны быть строго индивидуальны. Мигрень в этом смысле очень «капризна» и относится к числу болезней, при которых особенно трудно предвидеть результаты лечения. Поэтому необходимо терпение, причем не только врачу, но и больному. Не следует торопиться менять препарат, если он сразу же не дал эффекта.
Для купирования приступа мигрени используют различные лекарственные средства. При этом следует помнить, что у многих больных, длительно страдающих мигренью, могут иметься сопутствующие заболевания, что необходимо учитывать при назначении терапии. Лечение приступов условно можно разделить на неспецифическое и специфическое. Подобное разделение подразумевает возможность использования препаратов, способных приостановить развитие приступа мигрени (специфическое лечение) без прямого анальгезирующего действия, тогда как другая группа препаратов (неспецифическое лечение) обладает только анальгезирующим действием. Такой подход к терапии приступа в известной мере произволен, но вместе с тем раскрывает возможность современного патогенетического лечения. К препаратам неспецифического действия относятся анальгетики и нестероидные противовоспатительные средства. Специфическими противомигренозными препаратами являются эрготамин, дигидроэр-готамин, суматриптан, наратриптан, золмитриптан.
В последнее время хорошо зарекомендовал себя стратифицированный метод лечения приступов мигрени (Яхно И.Н. и соавт., 1998). Интенсивность болевого синдрома является ведущим, хотя и не единственным фактором, влияющим на степень нарушения адаптации. Состояние больного меняется в зависимости от интенсивности сопутствующих симптомов и частоты приступов. В одних случаях болевой синдром средней интенсивности сопровождается значительным нарушением социальной адаптации, в других - интенсивный, но непродолжительный болевой синдром ее почти не нарушает. Каждый раз нужно оценивать необходимость применения специфических цротивомигренозных препаратов. У многих больных с относительно редкими и не интенсивными приступами мигрени достаточно использовать простые или комбинированные анальгетики, либо нестероидные противовоспалительные средства. Преимуществом указанного подхода является определение диапазона применения агонистов 5-НТ рецепторов нового поколения, которые наиболее эффективны при лечении приступов, сопровождающихся выраженной дезадаптацией, требующей 2-4 дня для полного восстановления работоспособности.
Типичные представители этой группы ненаркотических анальгетиков - парацетамол и, широко используемая, ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота блокирует проведение болевых импульсов, подавляя синтез модуляторов боли (простагландинов, кининов и др.), а также оказывает центральное действие путем активации серотонинергических антиноцицептивных механизмов ствола мозга. Ее лучше примененять в самом начале приступа в дозе до 1000 мг. Парацетамол применяется в форме таблеток и ректальных свечей по 500 мг (максимальная суточная доза 4 г). Эффективно сочетание ацетилсалициловой кислоты и парацетамола с кофеином (0,04 г), оказывающим венотоническое действие, в виде таблеток Аскофен П. Аналогично действуют комплексные препараты Цитрамон и Седалгин. Возможны побочные явления: тошнота, боль в эпигастральной области, аллергическая реакция. Препараты этой группы противопоказано применять при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, гастрит) и при нарушении функции почек и печени.
Из группы нестероидных противовоспалительных средств иногда во время приступа применяют напроксен (500-1000 мг) или диклофенак (50-100 мг), лучше в форме ректальных свечей/Некоторые авторы рекомендуют использовать препараты этой группы (ибупрофен, индометацин) для профилактики мигрени.
Полезно, а иногда и необходимо, дополнять лечение метоклопрамидом (церукал, реглан) - эффективным противорвотным средством, ускоряющим эвакуацию пищи из желудка и повышающим всасывание ацетилсалициловой кислоты. Метоклопрамид назначается в дозе 10 мг внутрь, при необходимости возможно парентеральное введение такой же дозы, либо ис-тользование ректальных свечей. К этой же группе относится домперидон - противорвотное средство, действие которого обусловлено блокадой центральных допаминовых рецепторов. Препарат выпускается только в таблети-рованной форме; эффективен в дозе 10-20 мг.
Активное участие нейрогенных механизмов в патогенезе мигрени предполагается в связи с двумя обстоятельствами: первое - наличие головной боли при мигрени подразумевает участие первичных афферентных волокон, второе - одностороннюю локализацию головной боли трудно объяснить без участия тройничного нерва. Альтернативная ,теория мигрени постулирует первичное нейрогенное происхождение приступа с вторичным вовлечением сосудов (Moskowitz M.A. et ai, 1991). Иннервация твердой мозговой оболочки и внутричерепных сосудов осуществляется первой ветвью тройничного нерва. В эксперименте показано, что антидромная стимуляция тройничного нерва вызывает высвобождение кальцитонин ген-связанного пептида и вещества Р, которые способствуют увеличению проницаемости и расширению сосудов, сопровождающемуся асептическим нейрогенным воспалением. Хотя экспериментальное расширение вне- и внутричерепных артерий не сопровождается болью, сочетание вазодилатации и повышенной чувствительности сосудистых рецепторов может ее вызывать.
Обсуждается роль антиноцицептивных систем в патогенезе мигрени. У больных с мигренью выявлено незначительное снижение бета-эндорфина в цереброспинальной жидкости при его нормальной концентрации в плазме крови. Возможно, из-за снижения уровня эндорфинов и изменения серотонинергических и моноаминергических систем уменьшается активность антиноцицептивной системы, что обусловливает повышенную чувствительность больных к мигренозным атакам.
Olesen et al. (1990) предлагают следующую гипотезу для объяснения приступа мигрени. Различные экзогенные и эндогенные факторы (например, стресс или изменение уровня половых гормонов у женщины в предменструальный период) могут привести к возбуждению через гипоталамус адренергических и серотонинергических структур ствола мозга, которые, с одной стороны, вызывают сужение сосудов, снижение мозгового кровотока и волну корковой депрессии, а с другой стороны - приводят к повышению чувствительности болевых рецепторов сосудистой стенки из-за высвобождения гистамина, серотонина, брадикининов, субстанции Р в окончаниях тройничного нерва, или из-за ослабления функции антиноцицептивных систем. Сочетание сосудистых нарушений, заканчивающихся вазодилатацией, с повышенной чувствительностью болевых рецепторов сосудистой стенки приводит к появлению головной боли.
В настоящее время интенсивно исследуются генетические аспекты мигрени. Установлено, что семейная гемиплегическая мигрень вызвана, по меньшей мере, изменениями в двух различных генах. По-видимому, скоро будут идентифицированы гены, ответственные за развитие и других типов мигрени.
Таким образом, патогенез мигрени представляется в виде взаимодействия неврогенных, сосудистых и нейрохимических компонентов, выяснение роли каждого из которых требует дальнейших исследований.
Патогенез мигрени сложен и пока полностью не выяснен. Одной из первых теорий мигрени, поддержанных экспериментальными доказательствами, была сосудистая теория, в которой спазм и последующее расширение вне- и внутричерепных артерий рассматривались как основной механизм мигренозного приступа ( Wolff H.G., 1963). Предполагали, что приступу предшествует обусловленная спазмом артерий ишемия мозга, а сама боль вызывается последующим расширением артерий, атонией их стенок и последующим отеком периваскулярных тканей. Однако дальнейшие исследования показали, что наблюдаемую в начале мигрени ишемию головного мозга сложно связать со спазмом одной или нескольких артерий, а экспериментальное расширение артерий не всегда сопровождается головной болью. Модифицированная сосудистая теория предполагает расширение и переполнение кровью артериовенозных анастомозов, соединяющих артериальные и венозные терминали мозгового кровообращения, по которым из-за низкого сопротивления направляется кровь в обход капиллярного русла (Неуск H.R.S., 1974). Роль расширения артериовенозных анастомозов косвенно подтверждается экспериментальными исследованиями на животных, в которых показано их сужение на скальпе и твердой мозговой оболочке при действии вазоконстрикторов (эрготамина, метисергида), используемых для лечения мигрени (Saxena P.R. et al., 1991).
Исследования мозгового кровотока с помощью радиоактивного ксенона и позитронно-эмиссионной томографии показали, что перед началом головной боли (в период мигренозной ауры) наблюдается падение кровотока в затылочной доле мозга, которое со скоростью 2 мм/мин распространяется по направлению к передним отделам мозга. Снижение кровотока не столь значительно, чтобы привести к ишемии мозга, но достаточно для того, чтобы вызвать волну корковой депрессии (феномен распространяющейся депрессии Лео). В период головной боли, напротив, регистрируется повышение мозгового кровотока, которое более выражено при мигрени с аурой, чем при мигрени без ауры. Головная боль обычно возникает на той же стороне, где вначале отмечалось снижение, а затем и повышение мозгового кровотока.
Существенная роль в развитии мигрени отводится биохимическим изменениям. В период приступа мигрени изменяется функциональная активность тромбоцитов и снижается концентрация серотонина в крови. Перед приступом содержание серотонина в крови повышается, что связывают с его высвобождением из тромбоцитов. Некоторые исследования, однако, показали, что низкое содержание тромбоцитарного серотонина в период приступа характерно только для больных, страдающих мигренью без ауры (Ferrari M.D. et al, 1989). На данный момент идентифицированы семь различных серотониновых (5-гидрокситриптамина - 5-НТ) рецепторов: от.5-НТ1 до 5-НТ7.
Семейство рецепторов 5-НТ, может быть подразделено на 5 подтипов: 5-НТ1А, 5-НТ1в 5-HT1D, 5-HT1 E, 5-HT1F ( Hoyer D. et ai, 1994; Martin G.R. et al, 1994). Действие суматриптана и золмитриптана, одних из наиболее эффективных противомигренозных средств, связывается с активацией 5-НТ1В и 5-HT1D подтипов серотониновых рецепторов, вызывающих сужение артерий и уменьшение головной боли.
В последнее время обсуждается участие оксид азота (N0) в развитии мигренозных приступов. Основанием к этому послужило частое появление головных болей после приема нитроглицерина, приводящего, как предпо лагается, к увеличению содержания оксид азота в сосудах головного мозга. Повышение содержания оксид азота при мигрени может; быть индуцировано и некоторыми другими факторами (прием резерпина, гипоксия, выделение простациклина). Высвобождение оксид азота из эндотелия сосудов может быть обусловлено активизацией соотвествующих синтетаз посредством глутамата, брадикинина, 5-НТ, ацетилхолина, гистамина, эндотелина-1, вещества Р и, вероятно, кальцитонин ген-связанного пепти-да. Эндотелий-зависимая вазодилатация является важным компонентом в регуляции тонуса внутричерепных сосудов и может быть связующим зве ном в дополнительной нейрогенной вазодилатации, происходящей под действием оксида азота. Более того, оксид азота рассматривается как связующее звено нейротрансмиссии в центральной нервной системе,.важное для перцепции боли (гипералгезия) и для контроля функционального состояния тромбоцитов и высвобождения кальцитонин генсвязанного пептида из периваскулярных нервных окончаний. Поскольку оксид азота представляет собой неустойчивый свободный радикал с очень коротким периодом полужизни, не исключается влияние других медиаторов или механизмов, вовлекаемых в процесс оксидом азота, и, в конечном счете, вызывающих приступ мигрени.
Различные типы головной боли могут иметь в основе одинаковые патофизиологические механизмы и возникать при раздражении одних и тех же болевых рецепторов, которые локализуются в отдельных участках твердой мозговой оболочки (основание черепа, стенки больших венозных синусов), артериях основания мозга и внечерепных артериях, тканях, покрывающих череп (кожа, мышцы, сухожилия, слизистые оболочки). Головная боль также может возникать при заинтересованности тройничного, языкоглоточного и блуждающего нервов, двух верхних шейных спинномозговых корешков. Основная часть паренхимы мозга не имеет болевых рецепторов, поэтому обширные поражения вещества мозга часто не сопровождаются болью, хотя при них наблюдаются значительные неврологические нарушения.
Источники головной боли:
участки твердой мозговой оболочки;
артерии основания мозга и внечерепные артерии;
ткани, покрывающие череп (кожа, мышцы, сухожилия, слизистые оболочки);
нервы:
• черепные нервы (тройничный, языкоглоточный, блуждающий);
• первый и второй шейные спинномозговые корешки
Морфо-функциональной основой периферического отдела ноцицептив-ной системы, отвечающей за болевую чувствительность тканей головы и лица, служат тройничный нерв и ядро его спинномозгового пути. Из внутричерепных структур, расположенных выше мозжечкового намета, болевые рецепторы имеют твердая мозговая оболочка и крупные кровеносные сосуды, импульсация от которых проводится по волокнам офтальмической ветви тройничного нерва. Внутричерепные структуры, расположенные ниже мозжечкового намета, иннервированы чувствительными окончаниями волокон второго шейного корешка спинного мозга. Обе болевые проекционные зоны конвергируют на нейроны каудального ядра тройничного нерва и поверхностные слои задних рогов первого и второго шейных сегментов, объединяемых в тригемино-цервикальный комплекс. Указанный иннерва-ционный комплекс представляет собой единую функциональную систему, формирующую различные варианты головной боли (Goadsby P.J., 1997).
Принципиально новым в анализе патогенеза головной боли было установление факта иннервации мозговых сосудов волокнами тройничного нерва. Это послужило основанием для обсуждения роли так называемой тригемино-васкулярной системы, которая включает в себя нервные волокна, посредством выделения неиромедиаторов и неиропептидов, влияющих на ширину просвета кровеносных сосудов.
Головная боль (цефалалгия) - одна из наиболее частых жалоб не только в неврологической, но и в общемедицинской практике. К головной боли относят любое неприятное ощущение в области от бровей до затылка. Головная боль может быть ведущим, а иногда и единственным симптомом примерно при 50 различных заболеваниях. Острая нарастающая головная боль указывает на возможность опасного для жизни заболевания, например, субарахноидального кровоизлияния, и требует экстренного обследования и лечения. Хроническая и периодически повторяющаяся головная боль, как правило, является мигренью или головной болью напряжения и чаще всего не опасна для жизни, но доставляет страдания, ограничивает трудоспособность и может быть устранена только при правильной диагностике и лечении.
Головная боль - это не только медицинская, но и социальная проблема. Частая и интенсивная головная боль снижает умственную и физическую работоспособность, негативно влияет на отношения в семье и на производстве, ухудшает качество жизни. Социально-экономические потери включают прямые затраты, вызванные медицинским обслуживанием в виде амбулаторной или стационарной диагностики и лечения, и опосредованные, связанные с нетрудоспособностью. Среди неврологических нарушений - экономические потери, связанные с головной болью, уступают в объеме только тем, что связаны с инсультом, заболеваниями периферической нервной системы и деменцией.
Для практического врача особое значение имеет правильная диагностика и эффективное лечение головной боли. Группа международных экспертов разработала четкие диагностические критерии различных ее форм, существенно облегчающие эту задачу. За последние годы предложены эффективные средства для лечения мигрени и других форм хронической головной боли.
По данным различных эпидемиологических исследований, головная боль наблюдается у 80% трудоспособного населения европейских стран. Чаше всего встречаются головная боль напряжения (приблизительно 70% всех случаев головной боли), мигрень (16%); на другие типы головной боли приходится около 14%. При этом практически половина больных с мигренью и головной болью напряжения не обращается к врачам, а при первом посещении правильный диагноз устанавливается только у 25% больных с мигренью и 1 % страдающих головной болью напряжения ( Gobel H. et al., 1994). При лечении распространенных форм головной боли чаще используются анальгетики, а не современные эффективные средства, что во многом обусловлено плохой информированностью о новых лекарственных средствах широкого круга врачей.
Поскольку с головной болью обращаются не только к неврологу, другим специалистам также важно знать об этой проблеме. Участие невролога бывает необходимо в трудных случаях головной боли; текущее наблюдение может и должен осуществлять врач общей практики или специалист, ведущий больного в связи с другим заболеванием.
Данная книга предназначена для практических врачей. В ней отражены вопросы диагностики головной боли, принципы ее терапии и современные лекарственные средства. В главе 1 изложены международная классификация и основные патофизиологические механизмы головной боли, в главе 2 предложена методика обследования пациента с головной болью. Главы 3-6 посвящены первичным формам головной боли - мигрени, головной боли напряжения, пучковой головной боли, а также головным болям, не связанным со структурным поражением головного мозга. В главах 7-13 изложены сведения о наиболее часто встречающихся вторичных головных болях и невралгии тройничного нерва.
- таблетки Торатах 25 мг, 100 мг, 200 мг.
В основе механизма действия лежат три момента: модуляция активности вольтаж-зависимых натриевых каналов, потенцирование вызванного ГАМК потока ионов хлора и блокада каинатных рецепторов глутамата.
Фармакокинетика. Период полувыведения около 20 часов. Имеет линейную фармакокинетику. Взаимодействие с другими противоэпилептическими препаратами незначительно.
Эффективен при простых и комплексных припадках как дополнительный препарат при резистентных к другим средствам эпилепсиях.
Тактика. Начало терапии: 50 мг/сут на ночь в течение недели, повышение дозы на 50-100 мг/нед. Суточная доза 200-400 мг. Кратность приема 2 раза/сут.
Нежелательные реакции: атаксия, спутанность сознания, сонливость, парестезии, нарушение мышления.
Механизм противоэпилептического действия связан со стабилизацией пре- и постсинаптических мембран посредством блокады вольтаж-зависимых натриевых каналов. Кроме этого, карбамазепины блокируют активируемые аспартатом трансмембранные токи натрия и кальция.
Фармакокинетика. При пероральном приеме медленно всасывается около 75-85% препарата. Связывание с белками плазмы 70-80%. Метаболизируется в печени с формированием более 32 метаболитов, некоторые из которых (эпоксикарбамазепин) обладают противоэпилеп-тической активностью. Период полувыведения - 10-12 часов. Время выравнивания концентрации в плазме - 4-7 дней. Терапевтическая концентрация в плазме - 3-12 мг/л.
Показаниями к применению карбамазепинов являются парциальные припадки с или без вторичной генерализации, генерализованные тонико-клонические припадки. Эти препараты применяются также при невралгии тройничного нерва, профилактике маниакально-депрессивных нарушений, резистентных к препаратам лития.
Противопоказаниями к назначению карбамазепинов являются абсансные и миоклонические формы эпилепсии, нарушения атриовентрикулярной проводимости, нарушения костномозгового кроветворения, порфирия.
Применение и дозы. Препараты этой группы рекомендуют вводить очень постепенно, начиная у взрослых со 100 мг на ночь, с наращиванием дозы по 200 мг в течение 1-2 недель до эффективной дозы. Терапевтическая доза у взрослых 20 мг/кг/сут. Для детей 30 мг/кг/сут. Для лучшей переносимости обычные формы принимают 3-4 раза в сутки, пролонгированные формы 1-2 раза в сутки.
Побочные эффекты карбамазепинов. Дозозависимые: диплопия, головокружение, головные боли, тошнота, сонливость, нейтропения, гипонатриемия, гипокальциемия, нарушения ритма сердца. По механизму идиосинкразии: сыпь, агранулоцитоз, апластическая анемия, ге-патотоксичность, синдром Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения, те-ратогенность.
Замечания. Как индукторы микросомальных ферментов печени, карбамазепины снижают концентрацию в плазме вальпроатов, клона-зепама, ламотриджина, фенитоина. Фенобарбитал снижает концентрацию самого карбамазепина. Карбамазепины также снижают концентрацию оральных контрацептивов.
При доказанной высокой клинической эффективности механизм действия ВК до конца неясен. Главными направлениями влияния ВК на эпилептическую активность являются следующие:
1. Один из основных механизмов эпилептогенеза - деполяризация, связанная с активацией Na-каналов, которая сопровождается устойчивыми залпами потенциалов действия. Доказано, что вальпроаты тормозят возбуждающие синапсы, снижая активность натриевых каналов.
2. Вальпроаты активируют пресинаптическое разрушение возбуждающего трансмиттера глютамата.
3. Вальпроаты потенцируют постсинаптическое ГАМК-ергическое торможение, блокируя ГАМК-трансаминазу.
4. Препараты вальпроевой кислоты тормозят постсинаптические мембранные низкопороговые кальциевые токи таламических нейронов, лежащие в основе абсансов.
Фармакокинетика
При употреблении внутрь препараты ВК быстро и практически полностью всасываются. Пик концентрации в плазме достигается через 1-2 часа при приеме их натощак и через 4-5 часов при приеме во время или после еды.
Связывание вальпроатов с белками плазмы более 90%. Препараты ВК метаболизируются в основном в печени и очень небольшое количество (1-3 %) выделяется в неизмененном виде. ВК является ингибитором микросомальных ферментов печени, поэтому вызывает увеличение в крови других ПЭП (фенобарбитала, ламотриджина, активного метаболита карбамазепина).
Фармакокинетическая кривая после однократного приема ВК приближается к линейной с учетом абсорбции. При постоянном приеме стабильная концентрация достигается через 2-4 дня после начала терапии. Терапевтическая концентрация вальпроатов в сыворотке составляет 50-100 мг/мл.
Показания к применению вальпроатов
ВК и ее производные обладают широким спектром антиконвуль-сантной активности. Поэтому, если врач уверен, что у пациента эпилепсия, но не уверен в точности нозологической формы, лечение следует начинать с вальпроата.
Препараты ВК являются средствами первой очереди выбора при:
- первично-генерализованных припадках (генерализованных то-нико-клонических, абсансах, миоклонических);
- парциальных припадках со вторичной генерализацией;
- в последние годы подтверждена высокая эффективность вальпроатов в лечении парциальной эпилепсии (роландическая, височная и др., Brodie M. et al., 1999);
- в тех случаях, когда у больного имеются трудно классифицируемые приступы, вальпроаты также являются препаратами выбора;
- положительное влияние ВК в отличие от других ПЭП на когнитивную сферу способствует тому, что эти препараты применяются при эпилепсиях с нарушением высших психических функций. Например, при синдроме Ландау - Клеффнера или эпилептической афазии.
Вальпроаты эффективно подавляют нейрональную активность, которая является главным фактором психических и поведенческих расстройств при эпилепсии. Лечение сопровождается улучшением памяти и настроения, способности к оперативной деятельности, уменьшением или полным устранением психотических проявлений. Отмечается улучшение психосоциальной адаптации. Поэтому при эпилепсии с психокоммуникативными нарушениями вальпроаты являются препаратами выбора.
- Наличие париетального тета-ритма на ЭЭГ пациента, больного эпилепсией, является показанием к применению вальпроатов, так как доказана неэффективность препаратов группы карбамазепина при подобном ЭЭГ-паттерне.
Наряду с антиконвульсантным эффектом вальпроаты имеют ан-ксиолитическое, тимолептическое, антимигренозное и антиноцицеп-тивное действие, которое связывают с влиянием на ГАМК-ергическую систему, а также на норадреналиновую и серотониновую трансмиссию.
В связи с этим некоторые литературные данные указывают на использование ВК в клинической практике для:
1) профилактики тяжелых приступов мигрени, протекающих с неврологической симптоматикой;
2) коррекции поведения при органических поражениях головного мозга, вторичной профилактики развития маниакальных или депрессивных стадий; смешанных аффективных или аффективно-бредовых состояний в рамках циклотимии; МДП (Гузева, 2002).
Противопоказаниями к применению вальпроатов являются нарушение функции печени, в том числе наличие в семейном анамнезе случаев заболевания печени, порфирия, геморрагический диатез.
Тактика лечения
Началу лечения, как при любой фармакотерапии, предшествует общее обследование пациента, включая лабораторные анализы.
В случае вальпроатов особое внимание следует уделить показателям свертываемости крови и печеночным пробам.
При отсутствии противопоказаний лечение начинают (за исключением случаев тяжелых и частых - ежедневных припадков) с постепенного наращивания доз, исходя из минимальной в расчете на вес тела. Темп наращивания оптимально составляет У* разовой дозы каждые 3 дня.
Первый прием следует делать на ночь, затем присоединяется утренняя доза. Наращивать дозы также следует, начиная с вечерней.
Рекомендуемые суточные дозы 20-30 мг/кг/сут для взрослых и 30-40 мг/кг/сут для детей. Кратность приема обычных форм 3 раза в сутки, пролонгированных - 1-2 раза в сутки.
Побочные действия. Дозозависимые: увеличение массы тела, выпадение волос, диспепсия, тошнота, рвота. По механизму идиосинкразии: гепатотоксичность, тромбоцитопения, энцефалопатия.